Los virus del papiloma humano (VPH) son agentes causantes de diversas enfermedades asociadas a la hiperproliferación celular, incluido el cáncer de cuello uterino, uno de los tumores más prevalentes en las mujeres. E7 es una de las dos oncoproteínas codificadas por VPH y dirige el reclutamiento y la subsiguiente degradación de proteínas supresoras de tumores como la proteína de retinoblastoma (pRb) a través de su motivo LxCxE. E7 también desencadena la tumorigénesis en una vía independiente de pRb a través de su dominio C-terminal, que aún no se ha determinado en gran medida, con una falta de información estructural en forma compleja con una proteína huésped. En este documento, presentamos la estructura cristalina del dominio E7 C-terminal de HPV18 que pertenece a los genotipos de HPV de alto riesgo unidos al dominio catalítico de la proteína tirosina fosfatasa 14 humana no receptora (PTPN14). Interactúan directa y poderosamente entre sí, con una constante de disociación de 18,2 nM. El análisis estructural subsiguiente reveló la base molecular de la especificidad de unión a PTPN14 de E7 sobre otras proteínas tirosina fosfatasas y también condujo a la identificación de PTPN21 como un socio de interacción directa de E7. La interrupción de la unión de HPV18 E7 a PTPN14 por mutagénesis basada en la estructura perjudicó la capacidad de E7 para promover la proliferación y migración de queratinocitos. Del mismo modo, el PTPN14 defectuoso en la unión a E7 fue resistente a la degradación a través del proteosoma, y ​​fue mucho más efectivo que el PTPN14 de tipo salvaje para atenuar la actividad de los efectores aguas abajo de la señalización de Hippo y regular negativamente la proliferación, migración e invasión celular cuando se examinó en HPV18- células HeLa positivas