Aquí, mostramos que cuatro medicamentos aprobados químicamente divergentes que se informó que inhiben la infección por el virus del Ébola, benztropina, bepridil, paroxetina y sertralina, interactúan directamente con la glicoproteína del virus del Ébola. La unión de estos medicamentos desestabiliza la proteína, lo que sugiere que este puede ser el mecanismo de inhibición, como se informó para el medicamento contra el cáncer toremifeno y el analgésico ibuprofeno, que se unen en la misma cavidad grande de la glicoproteína. Las estructuras cristalinas muestran que la posición de unión y el modo de interacción dentro del bolsillo varían significativamente entre estos compuestos. Las constantes de unión (Kd) determinadas por el ensayo de cambio térmico se correlacionan con las interacciones proteína-inhibidor, así como con las actividades antivirales determinadas por los ensayos de entrada de células virales. apoyando la hipótesis de que estos fármacos inhiben la entrada viral al unirse a la glicoproteína y desestabilizar la conformación de prefusión. Los detalles de las interacciones proteína-inhibidor de estos complejos y su relación con la afinidad de unión pueden facilitar el diseño de inhibidores más potentes.